Annable a New York állambeli Suffernben született és nőtt fel. A Suffern High Schoolba járt, ahol kosárlabdázott és baseballozott. Ezután a Cornell Egyetemre járt, ahol angol szakon végzett, és tagja volt a Cornell Big Red férfi kosárlabdacsapatának. A főiskola elvégzése után Annable Los Angelesbe költözött, hogy színészi karriert folytasson.
Annable 2002-ben debütált a televízióban, vendégszereplőként a Reba című sitcomban. Ezután visszatérő szerepet kapott az All My Children című szappanoperában 2002 és 2003 között. 2004-ben Annable megkapta Justin Walker szerepét az ABC Brothers &Sisters című drámájában. A sorozat kritikai és kereskedelmi sikert aratott, és öt évadon keresztül futott.
Miután a Brothers &Sisters véget ért, Annable főszerepeket kapott a What About Brian című rövid életű vígjáték-drámában és a Red Band Society című drámában. Feltűnt még a Kis fekete könyv (2004), A herceg és én (2004), Tüzelve! (2009), és Öld meg Katie Malone-t (2010).
Annable feleségül vette Odette Annable színésznőt. A párnak egy gyermeke van, egy lánya 2015-ben született.