Benesch úttörő volt a neuronális génszabályozás molekuláris mechanizmusainak tanulmányozásában, és azok szerepét olyan neurodegeneratív betegségekben, mint az Alzheimer-kór és a Huntington-kór. Kutatásai az agyi génexpresszióra és a specifikus fehérjék idegrendszer fejlődésében és működésében betöltött szerepére összpontosítottak. Különösen érdekelte a memória és a tanulás molekuláris alapjainak megértése, valamint az, hogy az agy hogyan szabályozza a gének expresszióját a környezeti ingerekre adott válaszként.
Több mint 250 tudományos közleményt írt, és számos könyv és folyóirat szerkesztője volt, köztük az Annual Review of Neuroscience és a Journal of Molecular Neuroscience. Számos más folyóirat szerkesztőbizottságában is dolgozott, köztük a Nature, Science és a Cell.
Kutatásaiért számos díjat és kitüntetést kapott, köztük 1978-ban Emil von Behring-díjat, 2004-ben Humboldt-díjat, 2008-ban pedig a Német Szövetségi Köztársasági Érdemrend Nagykeresztjét 2008-ban. Tagja volt a berlini - Brandenburgi Tudományos Akadémia, a Német Nemzeti Tudományos Akadémia Leopoldina és az Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémia.
Beneschet korának egyik legbefolyásosabb idegtudósaként tartották számon, és munkája tartós hatással volt a területre. Sok fiatal tudós inspiráló mentora volt, és a tudomány iránti elkötelezettsége, a kutatás iránti szenvedélye és az agy titkainak megértése iránti megingathatatlan elkötelezettsége miatt emlékeznek rá.