Mirren az 1960-as években kezdte színészi karrierjét a Nemzeti Ifjúsági Színházban, majd csatlakozott a Royal Shakespeare Companyhoz. Az 1967-es "Herostratus"-ban debütált a filmben, és az "O Lucky Man!"-ban játszott szerepeivel hívta fel magára a figyelmet. (1973) és "A hosszú nagypéntek" (1980).
Nemzetközi hírnevet szerzett II. Erzsébet királynő alakításával a "The Queen" (2006) című filmben, amiért megkapta a legjobb színésznőnek járó Oscar-díjat. Mirren további jelentős filmszerepei közé tartozik a "Caligula" (1979), az "Egyiptom hercege" (1998), a "Gosford Park" (2001), a "Calendar Girls" (2003), az "Utolsó állomás" (2009), a "Vörös". " (2010), "Woman in Gold" (2015) és "The Leisure Seeker" (2017).
Mirren televíziós munkája is elismerést váltott ki. Szerepelt a "Prime Suspect" (1991-2006) brit minisorozatban, ahol Jane Tennison nyomozó főfelügyelőt alakította. A sorozatban nyújtott teljesítményéért többszörös Emmy- és BAFTA-díjat kapott. Többek között szerepelt a Losing Chase-ben (1997), az Elizabeth I-ben (2005) és a The Passion of Ayn Rand-ben (1999).
Karrierje során Mirren számos díjat és elismerést kapott. 2003-ban a Brit Birodalom Rendjének (CBE) parancsnokává választották, 2007-ben pedig a Brit Birodalom Rendjének (DBE) parancsnokává emelték drámai munkáiért. Mirren megkapta a BAFTA-ösztöndíjat (2021) és a Screen Actors Guild Life Achievement Awardot (2021).
Sokoldalú és kiváló karakterszínésznőként Helen Mirren továbbra is számos szerepben mutatja meg tehetségét és készségeit, így generációja egyik leghíresebb színésznője.