Scialfa a New Jersey állambeli Dealben született, és a New Jersey állambeli Ocean Townshipben nőtt fel. Tizenéves korában kezdett el gitározni és dalokat írni, és a középiskolában megalapította a "The Stones" nevű zenekart. A középiskola elvégzése után Scialfa a Miami Egyetemre járt, ahol megismerkedett Bruce Springsteennel.
1984-ben Scialfa csatlakozott az E Street Bandhez, mint háttérénekes és gitáros. Azóta a zenekar teljes jogú tagja lett, és közreműködik a dalszerzési folyamatban. A Scialfa négy szólóalbumot adott ki:„Rumble Doll” (1993), „23rd Street Lullaby” (2004), „Play It as It Lays” (2007) és „Constant Craving” (2016).
Scialfa több projektben is részt vett más művészekkel, köztük Bob Dylannel, Southside Johnny and the Asbury Jukes-szal és Nils Lofgrennel. Számos más előadónak is írt és készített dalokat, köztük Bonnie Tylernek és Keith Richardsnak.
Scialfa Bruce Springsteen házastársa, és három közös gyermekük van. Továbbra is turnézik és felveszi az E Street Bandet, és a zeneipar egyik legelismertebb női zenészének tartják.