Desmond a kaliforniai San Franciscóban született, és 13 évesen kezdett klarinétozni. A középiskolában szaxofonra váltott, és több zenekarban is játszott, mielőtt 1951-ben csatlakozott Brubeck kvartettjéhez.
A Brubeck Quartettel Desmond felvette az 1950-es és 1960-as évek legnépszerűbb és legsikeresebb jazzalbumait, köztük a „Time Out”-t (1959), amely Desmond „Take Five” című szerzeményét tartalmazza.
Desmond 1967-ben elhagyta a Brubeck Quartetet, és 1977-ben bekövetkezett halála előtt vezetőként több albumot is rögzített.
Desmond hűvös és visszafogott játékstílusáról volt ismert, amelyet gyakran Stan Getzéhez hasonlítottak. Emellett tehetséges zeneszerző volt, és a Brubeck Quartet számos legnépszerűbb dalát írta, köztük a "Take Five", a "Blue Rondo a la Turk" és az "Unsquare Dance" című dalt.
Desmondot 1991-ben beválasztották a Down Beat Jazz Hall of Fame-be.