Az arkansasi Camdenben született Ne-Yo már korán megszerette a zenét, és tinédzser korában kezdett dalokat írni. 2000-ben Las Vegasba költözött, és helyi klubokban és tehetségkutatókban kezdett fellépni. 2003-ban leszerződött a független Def Jam Recordings lemezkiadóhoz, és a következő évben kiadta debütáló albumát, a "Ne-Yo"-t.
Az album hatalmas sikert aratott, és az Egyesült Államok Billboard 200-as listáján az első helyet érte el, több mint 1,5 millió példányban kelt el az Egyesült Államokban. Az album vezető kislemeze, a "So Sick" hatalmas sikert aratott, és elérte az első helyet a US Billboard Hot 100 listán, és 2005 egyik legkelendőbb kislemezévé vált.
Ne-Yo sikere folytatódott második albumával, az "In My Own Words" címmel, amely 2006-ban jelent meg, és az Egyesült Államok Billboard 200-as listáján is az első helyet érte el. Az albumon a "Sexy Love", a "Because of You" és a "Do You" című slágerek szerepeltek.
Azóta a Ne-Yo összesen hat stúdióalbumot adott ki, amelyek mindegyike bejutott az amerikai Billboard 200 toplistájának első tízébe. Számos más előadónak is írt és készített dalokat, köztük Beyoncénak, Rihannának, Ushernek és Kanye Westnek.
Zenei karrierje mellett Ne-Yo számos filmben és televíziós műsorban is feltűnt, köztük a "Stomp the Yard", a "Battle:Los Angeles" és a "The Wiz Live!" A "World of Dance" zenei versenyműsor zsűrijeként is szolgált.
Ne-Yo sikere az R&B, a hip-hop és a popzene egyedülálló keverékének, valamint dalszerzői képességeinek köszönhető. Sima énekhangja és ragadós dallamai miatt dicsérték, dalait pedig előadók dolgozták fel világszerte.