* Játék verziója: Különböző játékok különböző bossokkal és nehézségi görbékkel rendelkeznek.
* Játékos képzettségi szint: Egy képzett játékos néhány főnököt könnyebbnek talál, mint másokat, függetlenül az általános nehézségtől.
* Csapatösszetétel: A Pokemon csapat erősségei és gyengeségei drasztikusan befolyásolják, hogyan boldogulsz bizonyos főnökökkel szemben.
Néhány főnököt azonban következetesen különösen nehéz kihívásként említenek:
A fő sorozatból (Piros, Kék, Mentőcsapat stb.):
* Darkrai (Super Mystery Dungeon): Erőteljes sötét típusú támadásairól és a csatatér manipulálására való képességéről ismert Darkrai hatalmas kihívás.
* Groudon/Kyogre (Az idő/sötétség/égbolt felfedezői): Ezek a legendás Pokemonok erősek a maguk típusában, és elsöprőek lehetnek a felkészületlen csapatok számára.
* Mewtwo (Gates to Infinity): A Mewtwo egy erőteljes pszichikai típusú Pokemon, amely nagy támadási erejéről és a mozgások széles skálájának megtanulására való képességéről ismert.
* Rayquaza (Super Mystery Dungeon): A Rayquaza egy erős sárkány/repülő típus, magas statisztikával és hozzáféréssel a káros mozdulatokhoz. A Rayquaza még a tapasztalt játékosok számára is kemény ellenfél.
* Giratina (Super Mystery Dungeon): Ez a legendás Pokemon magas statisztikáiról és a káros mozgásokhoz való hozzáféréséről ismert, így sok játékos számára kihívást jelent.
A kiegészítő játékokból (Mystery Dungeon:Rescue Team DX stb.):
* A nagy király (DX mentőcsapat): Ez a főnök egy óriási, többfejű vadállat, erős támadásokkal és hatalmas egészségmedencével, így a kitartás igazi próbája.
* The Darkness (Rescue Team DX): Ez a titokzatos, árnyékos lény egy félelmetes ellenfél, amely kihívást jelent a játékos számára a játék mechanikájának megértésében, és jól felkészült csapatot igényel.
Végső soron a legnehezebb főnök az egyéni tapasztalatodon és a játékstílusodon múlik. A fent említett főnököket azonban általában a sorozat legkeményebbjei között tartják számon, és még a tapasztalt Pokemon Mystery Dungeon játékosok számára is igazi kihívást jelentenek.