A játékban számos gonosztevő szerepel, mint például a Green Goblin, a Doctor Octopus és a Shocker, de Venommal csak nagy, kihívásokkal teli főnökharcként találkozhatunk.
Bár a játék nem teszi lehetővé, hogy Venomként játssz, voltak más Spider-Man játékok, amelyekben játszható karakterként szerepelt, ilyen például a 2004-ben kiadott Spider-Man 2.