A Mewtwo csak a Cerulean-barlang mélyén található. A Mewtwo-t hihetetlenül nehéz legyőzni, ha nem vagy jól felkészülve. Először is győződjön meg arról, hogy legalább 40 Pokémont elkapott, mielőtt belép a barlangba. Több erős, magas szintű Pokemonra lesz szüksége, hogy legyőzze a barlangban lévő különböző Pokémonokat. Emellett ügyeljen arra, hogy rengeteg Hyper és Max bájitalt készletezzen.
A Cerulean-barlang eléréséhez először keresse fel a Pokemon Központot a 24-es úton, közvetlenül Fuchsia City felett. Beszéljen a jobb oldali asztalnál ülő nővel, amint belép, és megkérdezi, hogy szeretne-e diavetítést nézni a barlangokról. Válaszoljon „igen”, és több diát is megmutat. A diavetítés után ad egy várostérképet, amely a Cerulean-barlang helyét ábrázolja. Fogd ezt a térképet, és mutasd meg a rendőrnek a központtól balra. Miután megmutatta neki a térképét, a tiszt átengedi. Menjen fel a 25-ös útra, amely a 24-es feletti kapu.
Szörfölj át a vízen, és egy kis szigetre érsz, ahol egy másik tiszt ül a bal oldalon. Addig nem enged át, amíg meg nem szerez nyolc tornatermi jelvényt. Miután megszerezted a 8. tornatermi kitűzőt, menj vissza a 25-ös útra. A tiszt elköltözik, és már mehetsz tovább a Cerulean-barlanghoz.
Mielőtt belépne a Cerulean-barlangba, készítse fel csapatát. Győződjön meg arról, hogy van egy Pokémon, amely tud Surf, és egy Pokemon, amely képes megtanulni a Flash-t (például egy Magnezone). Ha készen áll, lépjen be a Cerulean-barlangba, és használja a Flash-t. Kezdj el előre futni az ösvényen, elkerülve a rendszeresen megjelenő vad Pokémonokat. Folytassa, amíg el nem ér egy tavat; használja a Surf-ot, hogy áthaladjon a tavon, és a túloldalon landoljon a part mentén.
Haladjon tovább ezen az úton, amíg el nem ér egy elágazáshoz. Menjen a bal oldali ösvényre, és menjen tovább, amíg egy másik két útelágazásba nem ütközik. Menjen a helyes úton, és menjen tovább, amíg el nem ér egy másik tavat. Szörfölj a tóban, és szállj le a parton a túloldalon. Amint földet érsz, nézz le, és meglátod Mewtwo-t egy gödörben a lábad alatt. Ha el akarod kapni Mewtwo-t, ne felejtsd el leengedni a HP-t anélkül, hogy legyőznéd. Amikor az életerő elég alacsony, dobj egy Ultra vagy jobb labdát, hogy elkapd.
Ha legyőzi a Mewtwo-t, az örökre eltűnik. Mewtwo nem fog újra megjelenni a Cerulean-barlangban, és máshol sem találja meg.