Shelley nevelését nagyban befolyásolták szülei radikális elképzelései. Otthon tanult, és hozzáférhetett apja kiterjedt könyvtárához, amelyben olyan filozófusok művei voltak, mint Voltaire, Rousseau és maga Godwin. Shelley mohó olvasója volt a horrornak és a gótikus fikcióknak, amelyek később hatással voltak írására.
1814-ben Shelley találkozott Percy Bysshe Shelley költővel, aki a következő évben a férje lett. 1816-ban Shelleyék a svájci Genfbe utaztak barátjukkal, Lord Byronnal. 1816 nyara sarkalatos időszak volt Shelley számára. Ebben az időben született meg a Frankenstein ötlete.
A Frankenstein ötlete Shelleynél egy szellemtörténeti verseny során merült fel a csoport között. Byron azt javasolta, hogy mindegyikük írjanak egy történetet egy szellemről, Shelley pedig elkezdett gondolkodni egy testrészekből létrehozott és életre keltett lény ötletén. Hatással voltak rá azok a tudományos kísérletek is, amelyeket akkoriban Genfben végeztek, mint például Luigi Galvani kísérletei, aki felfedezte, hogy az elektromos áram hatására az elhullott béka lábai megrándulhatnak.
Shelley 1816 nyarán kezdte írni a Frankensteint, és 1817 tavaszán fejezte be. A regényt először 1818 januárjában adták ki névtelenül. Csak az 1823-ban megjelent második kiadásban jelent meg Shelley neve szerzőként.
A Frankenstein azonnali sikert aratott, és azóta a gótikus fikció klasszikusává vált. Számos filmben, televíziós műsorban és más műalkotásban adaptálták. Shelley regénye olyan témák erőteljes feltárása, mint az élet és halál természete, a tudományos hülyéskedés veszélyei, valamint a szeretet és az együttérzés fontossága.