Sherlock Holmes (Sir Arthur Conan Doyle):
* Dr. John H. Watson: Sherlock közeli barátja, szobatársa és kalandjainak krónikása. Gyakran ő a történetek elbeszélője.
* Lestrade felügyelő: Egy Scotland Yard nyomozó, aki gyakran dolgozik Sherlockkal. Míg kezdetben kételkedik Sherlock módszereiben, gyakran az ő következtetéseire támaszkodik az esetek megoldása során.
* Mrs. Hudson: A 221B Baker Street háziasszonya, ahol Sherlock és Watson lakik. Kedves és figyelmes nő, alkalmanként betekintést enged Sherlock életébe.
* Mycroft Holmes: Sherlock bátyja, magas rangú kormánytisztviselő, aki hatalmas intellektusáról és befolyásáról ismert. Időnként segít Sherlocknak, általában messziről.
* Irene Adler: Egy titokzatos és magával ragadó nő, aki az egyetlen személy, akit Sherlock intellektuálisan egyenrangúnak tart. Ravaszságáról és arról a képességéről ismert, hogy még Sherlockot is túljár az eszén.
Sherlock (BBC sorozat):
* John Watson: Egy orvos és egykori katona, aki Sherlock lakótársa és közeli barátja lesz. Az értelem hangjaként működik, és érzelmi támogatást nyújt.
* Mycroft Holmes: Sherlock bátyja, egy kormányzati tisztviselő, aki intelligenciáját és hatalmát arra használja, hogy befolyásolja a világ eseményeit.
* Mrs. Hudson: A 221B Baker Street háziasszonya, aki gyakran közvetít Sherlock és John között.
* Molly Hooper: Egy igazságügyi orvosszakértő, aki vonzódik Sherlockhoz, és gyakran nyújt neki segítséget.
* Greg Lestrade felügyelő: A Scotland Yard nyomozója, aki gyakran dolgozik Sherlockkal, annak ellenére, hogy módszereit szokatlannak és unortodoxnak találta.
* Mary Morstan: John felesége, aki eleinte ártalmatlan és támogató személyiségnek tűnik, de később felfedi sötét és titokzatos múltját.
Ez csak egy minta a Sherlock egyes verzióinak fő munkatársaiból. Sok más mellékszereplő is feltűnik a történetekben és a tévésorozatokban, mindegyiknek megvan a maga egyedi kapcsolata Sherlockkal.