Mescudi hét stúdióalbumot adott ki:Man on the Moon:The End of Day (2009), Man on the Moon II:The Legend of Mr. Rager (2010), Indicud (2013), Satellite Flight:The Journey to Mother Moon ( 2014), Speedin' Bullet to Heaven (2015), Passion, Pain &Demon Slayin' (2016) és Man on the Moon III:The Chosen (2020). Több mixtape-en is dolgozott együtt, köztük a KIDS SEE GHOSTS-ban (2018) Kanye Westtel és a WZRD-ben (2012) a Dot da Geniusszal.
Mescudi két Grammy-díjat nyert, a legjobb duó vagy csoport rapelőadásáért az "All of the Lights"-ért (Kanye Westtel, Rihannával, John Legenddel és Fergie-vel), valamint a legjobb dallami rap előadásért a "Gorgeous"-ért (Kanye Westtel) . Az év albuma kategóriában a My Beautiful Dark Twisted Fantasy (2010) és az Indicud (2013), valamint a legjobb új előadó (2010) kategóriában is jelölték.
Zenei karrierje mellett Mescudi több filmben is szerepelt, köztük a Need for Speedben (2014) és a Bill &Ted Face the Musicban (2020). Az Entergalactic (2022) című televíziós sorozatot is elkészítette a Netflix számára, azonos nevű albuma alapján.