Barzani az iráni Mahabadban született Musztafa Barzani, egy prominens kurd vezető és a Kurdisztáni Demokratikus Párt (KDP) alapítója gyermekeként. Politikai környezetben nőtt fel, és fiatal kora óta részt vett a kurd nacionalista tevékenységekben. 1975-ben apját követte a KDP élén.
Barzani vezetése alatt a KDP kulcsszerepet játszott a kurdok autonómiáért és önrendelkezésért folytatott harcában Irakban. Ő vezette a KDP-t az 1991-es iraki kormány elleni kurd felkelésben, amely az autonóm Kurdisztáni Régió létrehozásához vezetett.
2005-ben Barzanit a kurdisztáni régió második elnökévé választották, nagybátyja, Jalal Talabani utódjaként. 2009-ben és 2013-ban újraválasztották. Elnöki hivatali ideje alatt Barzani a kurdisztáni régió fejlesztésére és a szomszédos országokkal való kapcsolatainak javítására összpontosított. Szintén szorgalmazta a kurdisztáni régió nagyobb autonómiáját és a kurd politikai jogok elismerését.
Barzani elnökségét sikerek és kihívások egyaránt jellemezték. A Kurdisztáni Régió jelentős gazdasági növekedésen és infrastrukturális fejlődésen ment keresztül vezetése alatt. Ugyanakkor kritikával is szembesült tekintélyelvű hajlamai, a politikai ellenzék elnyomása és az állítólagos korrupció miatt.
2017-ben Barzani népszavazást tartott a kurdisztáni régió függetlenségéről, amelyet az iraki kormány nem ismerte el. Ez válsághoz és katonai konfliktushoz vezetett az iraki kormánnyal, ami több vitatott terület feletti ellenőrzés elvesztéséhez vezetett. Barzani ezt követően lemondott elnöki posztjáról, és közeli munkatársa, Nechirvan Barzani követte.
Masoud Barzani továbbra is a kurd politika befolyásos alakja, aki erős személyiségéről, politikai érzékéről és a kurd ügy iránti elkötelezettségéről ismert. Öröksége és hatása a kurd politikára és a Kurdisztáni Régió fejlődésére továbbra is vita és elemzés tárgyát képezi.