2002-ben Nettles egy helyi helyszínen Atlantában, Georgia államban találkozott Kristian Bush-val, és megalakították a Sugarland duót. Saját elnevezésű debütáló albumuk 2004-ben jelent meg, és az Amerikai Recording Industry Association (RIAA) arany minősítést kapott. A Sugarland következő albumai, az "Enjoy the Ride" (2006), a "Love on the Inside" (2008) és a "The Incredible Machine" (2010) mind platina vagy magasabb eladási minősítést értek el.
A Sugarland slágerei közé tartozik a "Baby Girl", a "Something More", a "Stay", az "All I Want to Do" és a "Stuck Like Glue". Nettles és Bush számos díjat és elismerést nyert el zenéjéért, köztük több Grammy-díjat, Academy of Country Music Awardot és Country Music Association Awards-díjat.
A Sugarlanddal végzett munkája mellett Nettles szólókarrierjét is folytatta. 2014-ben adta ki debütáló szólóalbumát, a "That Girl"-et, amelyen a "Me Without You" című sláger szerepelt. Nettles számos filmben és televíziós show-ban is szerepelt, köztük a "The Blind Side" című filmben (2009) és a "Nashville" tévésorozatban (2012-2018).
Nettles erőteljes énekhangjáról ismert, és arról, hogy képes ötvözni a különböző zenei műfajokat, beleértve a countryt, a popot és a rockot. Különféle előadókkal dolgozott együtt, mint például Bon Jovival, Elton Johnnal és Dolly Partonnal.
2020-ban a Sugarland bejelentette határozatlan idejű szünetét, Nettles pedig továbbra is szólókarrierjére összpontosított. 2022-ben adta ki második szólóalbumát "Playing with Fire" címmel, és turnézott, hogy népszerűsítse az albumot.
Jennifer Nettles kiváló énekes, dalszerző és színésznő, aki jelentős mértékben hozzájárult a country zeneiparhoz. Erőteljes hangja, zenei tehetsége és a közönséggel való kapcsolattartás képessége a zene világának szeretett alakjává tették.