A történet azzal kezdődik, hogy Ben egy nyomot kap egy rejtélyes üzenettel rendelkező vintage medált formájában. Ez vezet egy gömbölyű kalandon Európában, ahol meg kell dekinizálnia a történelmi tárgyakat, és meg kell találnia a szabadkőművesek rejtett boltozatának kulcsait.
Útközben csatlakozik partnere, Riley Poole és apja, Patrick Gates, akik vonakodva részt vesznek a keresésben. Ian Howe állandó ellenzéssel szembesülnek, egy rivális kincsvadásztól, aki ugyanazt a díjat keresi, és egy Abigail nevű ravasz és titokzatos nőt, aki azt állítja, hogy saját okai vannak a kincs keresésére.
Az utazás olyan helyekre juttatja őket, mint London, Párizs és Kína nagy fala, mivel a történelmi dokumentumokban és a tereptárgyakban rejtett nyomokat fedik fel. A filmnek izgalmas csúcspontja van, ahol Bennek az idő ellen kell versenyeznie, hogy megtalálja a kincset és tisztítsa meg apja nevét.
Végül a "Nemzeti Kincs:Titkok könyve" egy szórakoztató, akciódús kaland, amely a történelmi intrikát a humorral és a szívbe keveri. Folytatja az első film örökségét, amely magával ragadó rejtélyt kínál, amely a nézőket a végéig tartja.