Amikor a Titanic elindult az angliai Southamptonból, Lady Duff a szobalányával utazott, és biztosította az egyik legfényűzőbb kabint, a B21-et. Élvezte a hajó pazar környezetét, és élvezte az ünnepséget a fedélzeten.
A tragédia azonban 1912. április 14-ről 15-re virradó éjszaka történt, amikor a Titanic jéghegynek ütközött. Lady Duff emlékezett, hogy enyhe lökést érzett, és halk suttogást hallott a legénység körében. A kezdeti ígéretek ellenére, hogy a hajó elsüllyeszthetetlen, a helyzet súlyosságáról szóló hírek egyre jobban aggódtak.
Ahogy a hajó lezuhant, Lady Duff azon kapta magát, hogy elszakadt a szobalányától. Pánik állapotban a felső fedélzetre igyekezett, ahol mentőcsónakokat pakoltak. Kezdetben vonakodott beszállni egy mentőcsónakba, mert attól tartott, hogy felborulhat. Egy tiszt azonban észrevette, és felparancsolta a fedélzetre, elismerve, hogy egy figyelemre méltó utas.
Némi rábeszélés után Lady Duff belépett a 2-es mentőcsónakba, ő lett az utolsó nő, aki beszállt a mentőcsónakba, és az egyetlen nő, akit megmentettek, miután a hajó orra áttörte a víz felszínét. Mentőcsónakjában higgadtságról és bátorságról tett tanúbizonyságot, segített megnyugtatni a bajba jutott utastársakat, és vállalta a felelősséget a másokat melegen tartó takarók szétosztásáért.
Miután túlélte a süllyedést, és egy kis mentőcsónakban találta magát, Lady Duff kihívásokkal és bizonytalan kilátásokkal szembesült. A túlélők zord tengert, hideget és éhséget viseltek, miközben izgatottan várták a mentést. Végül az RMS Carpathia Cunard vonalhajója vette észre és felvette őket.
Lady Duff megújult céltudattal és mások segítése iránti elkötelezettséggel szállt ki a tragikus eseményből. Aktívan részt vett a jótékonysági munkában és a jótékonysági erőfeszítésekben, és befolyását különféle ügyek támogatására használta fel. A Titanic fedélzetén szerzett élményei megváltoztatták az életét, és maradandó hatást hagytak kilátásaiban és elkötelezettségeiben.